Cos’è l’Adrenoleucodistrofia (ALD)?
L’adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) è il disturbo perossisomale più comune. La malattia è causata da mutazioni a carico del gene ABCD1 (localizzato sul cromosoma X) che codifica per la proteina di membrana perossisomale ALDP, coinvolta nel trasporto transmembrana di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA; C22).
La mancanza della proteina ALDP provoca la presenza di livelli elevati di VLCFA sia nel plasma che nei tessuti. Lo spettro clinico nei maschi con X-ALD varia da insufficienza adrenocorticale isolata e mielopatia lentamente progressiva a demielinizzazione cerebrale ingravescente. La maggior parte delle femmine eterozigoti svilupperà sintomi entro l’età di 60 anni. Nei singoli pazienti il decorso della malattia rimane imprevedibile.
Epidemiologia
Con un’incidenza alla nascita stimata di 1 su 17.000 neonati (maschi e femmine), X-ALD è il disturbo perossisomale più comune. Si verifica in tutte le regioni del mondo. Ora che lo screening neonatale è diventato tecnicamente fattibile e può essere attuato in alcune parti del mondo, la prevalenza reale potrebbe essere ancora più elevata.
Trasmissione Genetica
La malattia è collegata al cromosoma X. Le madri portatrici affette trasmettono il disturbo genetico al 50% dei loro figli e figlie, facendo acquisire loro lo status di affetti. I pazienti maschi, invece, trasmettono la mutazione a tutte le loro figlie, che acquisiranno lo status di portatrici affette, ma mai ad un figlio. Nel caso in cui venga diagnosticato un paziente, si raccomanda lo screening e la consulenza familiare.
Trasmissione genetica ALD madre portatrice
Trasmissione genetica ALD padre portatore
[fonte “Trasmissione genetica”: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php lng=EN&data_id=761]
Fenotipi – Pazienti Maschi con X-ALD
ADDISON ISOLATO
L’insufficienza surrenalica può essere il primo sintomo di X-ALD in ragazzi e maschi adulti, anni o persino decadi prima dell’insorgenza dei sintomi neurologici. X-ALD causa frequentemente la malattia di Addison nei ragazzi e nei maschi adulti. Riconoscere che la malattia di Addison può essere dovuta a X-ALD ha importanti implicazioni per la gestione del paziente, ma anche per la consulenza genetica. È quindi importante considerare la possibile presenza di X-ALD in tutti i ragazzi o adulti che manifestino la malattia di Addison.
ALD CEREBRALE (C-ALD)
Questo fenotipo è quello dalla più rapida progressione e altamente ingravescente. Si presenta più frequentemente durante l’infanzia (ALD cerebrale infantile; CCALD), tuttavia mai prima dell’età di 2,5 anni. L’insorgenza di CCALD è insidiosa, con deficit delle capacità cognitive che coinvolgono funzioni visive e motorie o attenzione e ragionamento. Nei ragazzi e negli adolescenti si traduce inizialmente in un declino delle prestazioni scolastiche. Questi primi sintomi clinici sono spesso mal diagnosticati come disturbo da deficit di attenzione e possono ritardare la diagnosi di CCALD.
Con il progredire della malattia, diventano evidenti i deficit neurologici principali, che includono comportamento ritirato o iperattivo, aprassia, astereognosia, compromissione uditiva (“sordità di parola” che riflette il deterioramento nell’analisi acustica dei suoni di parola), acuità visiva diminuita, emiparesi o tetraparesi spastica, atassia cerebellare e convulsioni. In questa fase la progressione è estremamente rapida e ingravescente. Il rapido declino neurologico della CCALD è causato da un grave processo di demielinizzazione infiammatoria che colpisce principalmente gli emisferi cerebrali.
Meno frequentemente, la demielinizzazione cerebrale come fenotipo di X-ALD si presenta nell’adolescenza (AdolCALD) o nell’età adulta (ACALD). La sintomatologia in questi pazienti assomiglia fortemente a CCALD, ma la progressione iniziale dei sintomi di solito è più lenta. Negli adulti, il declino cognitivo precoce è raramente riconosciuto dalle loro famiglie e amici o al lavoro.
Con il progredire della malattia, i disturbi psichiatrici che imitano la schizofrenia o la psicosi non sono rari. In quei casi, la diagnosi di X-ALD è spesso ritardata; particolarmente quando non è presente nessuno storico di X-ALD in famiglia e quando i sintomi clinici della malattia di Addison sono assenti.
Circa il 10% dei ragazzi o adolescenti con ALD cerebrale può non sviluppare lo stadio neuroinfiammatorio rapidamente progressivo della malattia. Lo stesso può verificarsi negli uomini con ACALD o negli uomini con AMN che sviluppano demielinizzazione cerebrale secondaria. Questa forma demielinizzante cerebrale di X-ALD è spesso definita “X-ALD cerebrale cronica o arrestata“.
Il processo di demielinizzazione cerebrale si arresta spontaneamente e il paziente può rimanere stabile per un decennio o anche di più. Ma anche dopo un periodo di stabilità di 10-15 anni, può verificarsi un improvviso inizio di rapido deterioramento neurologico, che riflette una progressione completa allo stadio neuroinfiammatorio della malattia.
ADRENOMIELONEUROPATIA
Quasi la totalità di tutti i pazienti con X-ALD che raggiungono l’età adulta sviluppano AMN, solitamente nel terzo e quarto decennio. I sintomi iniziali sono limitati al midollo spinale e ai nervi periferici. I pazienti sviluppano gradualmente paraparesi spastica progressiva, atassia sensoriale
con senso di vibrazione alterato, disfunzione dello sfintere (principalmente urinaria), dolore alle gambe e impotenza.
Il carico clinico di coinvolgimento del nervo periferico è di solito moderato e difficile da valutare a causa di importanti sintomi del midollo spinale. Se la polineuropatia viene studiata elettrofisiologicamente, nella maggior parte dei pazienti si riscontra un’assonopatia.
Raramente, la sintomatologia iniziale può essere quella di una neuropatia periferica, demielinizzante o assonale. La base patologica dell’AMN è un’assonopatia distale non infiammatoria che coinvolge lunghi tratti del midollo spinale e, in misura minore, i nervi periferici.
Questo fenotipo è nella maggior parte dei casi lentamente progressivo, causando grave disabilità motoria degli arti inferiori in uno o due decenni, ma lieve o nessun deficit significativo in braccia e mani.
Uno studio retrospettivo ha rivelato che in un periodo di 10 anni, circa il 20% dei pazienti con AMN ha sviluppato una demielinizzazione cerebrale aggiuntiva. Dopo una progressione iniziale le lesioni demielinizzanti possono stabilizzarsi spontaneamente portando a moderati deficit cognitivi. Tuttavia, una volta che le lesioni demielinizzanti cerebrali sono entrate nella fase attiva di neuroinfiammazione, la prognosi è scarsa come in CCALD.
I sintomi neurologici dei pazienti con AMN che sviluppano ALD cerebrale sono identici a quelli osservati negli adulti con CALD, con ulteriori sintomi della mielopatia preesistente.
Circa il 70% dei pazienti con AMN soffre di insufficienza adrenocorticale. Una percentuale uguale di maschi affetti presenta segni subclinici di insufficienza testicolare. I sintomi clinici di insufficienza testicolare sono rari. I capelli dei pazienti con AMN sono spesso sottili e radi; questi pazienti mostrano spesso calvizie in tenera età.
Fenotipi – Pazienti Femmine con X-ALD
Le donne sviluppano sintomi simili all’AMN, sebbene, come in molte malattie legate all’X, si presuma che le portatrici femminili rimangano asintomatiche. L’esame fisico di un grande gruppo di donne portatrici che partecipavano a conferenze familiari negli Stati Uniti ha rivelato che più del 50% aveva un qualche tipo di anomalia all’esame neurologico.
Un numero crescente di donne eterozigoti sintomatiche sono state identificate come il primo membro della loro famiglia ad essere colpite da X-ALD e l’incidenza reale di AMN nelle donne eterozigoti è probabile che sia vicino al 65% dall’età di 60 anni.
L’inizio dei sintomi neurologici principalmente si presenta fra il quarto e quinto decennio e sono molto simili a quelli osservati in maschi adulti con AMN.
L’atassia sensoriale, l’incontinenza fecale ed il dolore nelle gambe sono tuttavia spesso più prominenti in donne sintomatiche con AMN. Il coinvolgimento cerebrale e l’insufficienza adrenocorticale sono rari, 2% e 1%, rispettivamente.
Evoluzione della malattia
I fenotipi X-ALD non sono standardizzabili. I maschi pre-sintomatici sono quasi tutti a rischio di sviluppare i sintomi neurologici (ALD cerebrale, AMN) o endocrinologici (malattia di Addison).
I maschi Addison Isolato possono sviluppare AMN e i maschi affetti da C-ALD e AMN possono sviluppare demielinizzazione cerebrale.
Si stima che in un periodo di 10 anni circa il 20% dei pazienti con AMN progredirà verso un fenotipo cerebrale.
Le donne pre-sintomatiche con X-ALD sono a rischio di sviluppo di AMN. La progressione di X-ALD in un individuo specifico non può essere prevista.
Ruolo dei VLCFA (acidi grassi a catena molto lunga)
X-ALD è causato da varianti a carico del gene ABCD1 (Xq28), con circa 900 diverse mutazioni riportate. Non esiste una correlazione genotipo-fenotipo. La proteina transmembrana perossisomale codificata ha un ruolo centrale nel trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) dal citosol nel perossisoma, dove dovrebbero andare incontro a betaossidazione e loro conseguente catabolismo.
Anche se l’esatta fisiopatologia è poco conosciuta, l’omeostasi perturbata dei VLCFA nelle cellule gliali può contribuire alla destabilizzazione della guaina mielinica e alla compromissione della funzione assonale.
[fonte: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=761]
Inoltre l’accumulo eccessivo di VLCFA nel cervello affetto da ALD dà inizio ad una cascata mediata da citochine che infine causa demielinizzazione. L’eccesso di VLCFA è stato dimostrato che stimoli una sovrapproduzione di radicali liberi portando ad un alto danno ossidativo delle proteine.
[Correlation of very long chain fatty acid accumulation and inflammatory disease progression in childhood X-ADRENOLEUKODYSTROPHY implications for potential therapies A.S.Paintlia, A.G. Gilg, M.Khan, A.K.Singh, E.Barbosa and I.Singh]
L’importanza della terapia nutrizionale
“In generale la terapia di supporto dietetico rappresenta un importante ausilio per tutte le tipologie di adrenoleucodistrofia.”
Prima di tutto, si procede con la prescrizione di sostante che aiutino ad abbassare i livelli plasmatici di VLCFA. In seguito viene redatta e prescritta una dieta a basso contenuto di VLCFA, messa a punto da un nutrizionista.
“Questo tipo di terapia combinata va iniziato il prima possibile, anche nei soggetti candidati al trapianto di midollo”, sottolinea l’esperto.
“Ciò è fondamentale per ridurre fin da subito l’accumulo di acidi grassi a catena lunga prima ancora che comincino a manifestarsi i sintomi della malattia.”
Adrenoleucodistrofia, la terapia di supporto dietetico è un ausilio fondamentale
https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/adrenoleucodistrofia/16693-adrenoleucodistrofia-la-terapia-di-supporto-dietetico-e-un-ausilio-fondamentale
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