¿Qué es la adrenoleucodistrofia (ALD)?
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es el trastorno peroxisomal más frecuente. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCD1 (localizado en el cromosoma X) que codifica la proteína de membrana peroxisomal ALDP, implicada en el transporte transmembrana de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML; C22).
La falta de la proteína ALDP da lugar a niveles elevados de AGCML tanto en plasma como en tejidos. El espectro clínico en varones con ALD-X varía desde la insuficiencia corticosuprarrenal aislada y la mielopatía lentamente progresiva hasta la desmielinización cerebral progresiva. La mayoría de las mujeres heterocigotas desarrollarán síntomas antes de los 60 años. En cada paciente el curso de la enfermedad sigue siendo impredecible.
Epidemiología
Con una incidencia al nacer estimada de 1 de cada 17.000 niños (hombres y mujeres), la ALD-X es el trastorno peroxisomal más común. Se da en todas las regiones del mundo. Ahora que el cribado neonatal es técnicamente viable y puede aplicarse en algunas partes del mundo, la prevalencia real puede ser aún mayor.
Transmisión genética
La enfermedad está ligada al cromosoma X. Las madres portadoras afectadas transmiten el trastorno genético al 50% de sus hijos e hijas, haciendo que adquieran la condición de afectados. En cambio, los pacientes varones transmiten la mutación a todas sus hijas, que adquieren la condición de portadoras afectadas, pero nunca a un hijo varón. Si se diagnostica a un paciente, se recomienda el cribado y el asesoramiento familiar.
Transmisión genética ALD madre portadora
Transmisión genética ALD padre portador
[fuente “Trasmissione genetica”: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php lng=EN&data_id=761]
Fenotipos – Pacientes varones con ALD-X
ADDISON AISLADO
La insuficiencia suprarrenal puede ser el primer síntoma de la ALD-X en niños y varones adultos, años o incluso décadas antes de la aparición de los síntomas neurológicos. La ALD-X causa con frecuencia la enfermedad de Addison en niños y varones adultos. Reconocer que la enfermedad de Addison puede deberse a la ALD-X tiene importantes implicaciones para el tratamiento de los pacientes, pero también para el asesoramiento genético. Por lo tanto, es importante considerar la posible presencia de ALD-X en todos los niños o adultos que manifiesten la enfermedad de Addison.
ALD CEREBRAL (C-ALD)
Este fenotipo es el de evolución más rápida y altamente progresiva. Ocurre con mayor frecuencia durante la infancia (ALD cerebral infantil; CCALD), pero nunca antes de los 2,5 años de edad. El inicio de la CCALD es insidioso, con déficits en las capacidades cognitivas que afectan a las funciones visuales y motoras o a la atención y el razonamiento. En los niños y adolescentes, se traduce inicialmente en un descenso del rendimiento escolar. Estos primeros síntomas clínicos suelen diagnosticarse erróneamente como trastorno por déficit de atención y pueden retrasar el diagnóstico de CCALD.
A medida que la enfermedad progresa, se hacen evidentes déficits neurológicos importantes, que incluyen comportamiento retraído o hiperactivo, apraxia, astereognosia, discapacidad auditiva («sordera del habla” que refleja el deterioro del análisis acústico de los sonidos del habla), disminución de la agudeza visual, hemiparesia espástica o tetraparesia, ataxia cerebelosa y convulsiones. En esta fase, la progresión es extremadamente rápida y progresiva El rápido deterioro neurológico de la CCALD está causado por un grave proceso de desmielinización inflamatoria que afecta principalmente a los hemisferios cerebrales.
Con menor frecuencia, la desmielinización cerebral como fenotipo de la ALD-X se produce en la adolescencia (AdolCALD) o en la edad adulta (ACALD). La sintomatología en estos pacientes se parece mucho a la de la CCALD, pero la progresión inicial de los síntomas suele ser más lenta. En los adultos, el deterioro cognitivo precoz rara vez es reconocido por sus familiares y amigos o en el trabajo.
A medida que la enfermedad progresa, no son infrecuentes los trastornos psiquiátricos que imitan la esquizofrenia o la psicosis. . En estos casos, el diagnóstico de la ALD-X suele retrasarse, sobre todo cuando no hay antecedentes de ALD-X en la familia y cuando no hay síntomas clínicos de la enfermedad de Addison.
Alrededor de un 10% de los niños o adolescentes con ALD cerebral pueden no desarrollar la fase neuroinflamatoria rápidamente progresiva de la enfermedad. Lo mismo puede ocurrir en hombres con ACALD u hombres con AMN que desarrollan desmielinización cerebral secundaria. . Esta forma desmielinizante cerebral de la ALD-X suele denominarse «ALD-X cerebral crónica o detenida».
El proceso de desmielinización cerebral se detiene espontáneamente y el paciente puede permanecer estable durante una década o más. Pero incluso después de un período de estabilidad de 10-15 años, puede producirse una aparición repentina de un rápido deterioro neurológico, que refleja una progresión completa a la fase neuroinflamatoria de la enfermedad.
ADRENOMIELONEUROPATÍA
Casi todos los pacientes con ALD-X que llegan a la edad adulta desarrollan AMN, normalmente en la tercera o cuarta década. Los síntomas iniciales se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. Los pacientes desarrollan gradualmente paraparesia espástica progresiva, ataxia sensorial
con alteración del sentido de la vibración, disfunción de esfínteres (principalmente urinarios), dolor de piernas e impotencia.
La carga clínica de la afectación de los nervios periféricos suele ser moderada y difícil de evaluar debido a los importantes síntomas medulares. Si la polineuropatía se estudia electrofisiológicamente, se encuentra una axonopatía en la mayoría de los pacientes.
En raras ocasiones, la sintomatología inicial puede ser la de una neuropatía periférica, desmielinizante o axonal. La base patológica de la AMN es una axonopatía distal no inflamatoria que afecta a largos tramos de la médula espinal y, en menor medida, a nervios periféricos.
En la mayoría de los casos, este fenotipo es lentamente progresivo, causando una discapacidad motora grave en las extremidades inferiores en una o dos décadas, pero déficits leves o no significativos en brazos y manos.
Un estudio retrospectivo reveló que, en un periodo de 10 años, aproximadamente un 20% de los pacientes con AMN desarrollaron desmielinización cerebral adicional. Tras una progresión inicial, las lesiones desmielinizantes pueden estabilizarse espontáneamente, dando lugar a déficits cognitivos moderados. Sin embargo, una vez que las lesiones cerebrales desmielinizantes han entrado en la fase activa de neuroinflamación, el pronóstico es escaso como en la CCALD.
Los síntomas neurológicos de los pacientes con AMN que desarrollan ALD cerebral son idénticos a los observados en adultos con CALD, con síntomas adicionales de mielopatía preexistente.
Aproximadamente un 70% de los pacientes con AMN padecen insuficiencia corticosuprarrenal. Un porcentaje igual de varones afectados muestra signos subclínicos de insuficiencia testicular. Los síntomas clínicos de insuficiencia testicular son poco frecuentes. El cabello de los pacientes con AMN suele ser fino y escaso; estos pacientes suelen presentar calvicie a una edad temprana.
Fenotipos – Pacientes femeninas con ALD-X
Las mujeres desarrollan síntomas similares a los de la AMN, aunque, como en muchas enfermedades ligadas al cromosoma X, se supone que las mujeres portadoras permanecen asintomáticas. El examen físico de un gran grupo de mujeres portadoras que asistieron a conferencias familiares en EE.UU. reveló que más del 50% presentaban algún tipo de anomalía en el examen neurológico.
Un número cada vez mayor de mujeres heterocigotas sintomáticas han sido identificadas como el primer miembro de su familia afectado por la ALD-X y es probable que la incidencia real de AMN en mujeres heterocigotas se aproxime al 65% a la edad de 60 años.
La aparición de los síntomas neurológicos se produce principalmente entre la cuarta y la quinta década y son muy similares a los observados en varones adultos con AMN.
Sin embargo, la ataxia sensorial, la incontinencia fecal y el dolor en las piernas suelen ser más prominentes en las mujeres sintomáticas con AMN. La afectación cerebral y la insuficiencia corticosuprarrenal son raras, 2% y 1%, respectivamente.
Evolución de la enfermedad
Los fenotipos de la ALD-X no son estandarizables. Los varones presintomáticos corren casi todos el riesgo de desarrollar síntomas neurológicos (ALD cerebral, AMN) o endocrinológicos (enfermedad de Addison).
Los varones con Addison aislado pueden desarrollar AMN y los varones con C-ALD y AMN pueden desarrollar desmielinización cerebral.
Se estima que en un periodo de 10 años alrededor de un 20% de los pacientes con AMN evolucionarán a un fenotipo cerebral.
Las mujeres presintomáticas con ALD-X corren el riesgo de desarrollar AMN. No se puede predecir la progresión de la ALD-X en un individuo concreto.
Papel de los AGCML (ácidos grasos de cadena muy larga)
La ALD-X está causada por variantes en el gen ABCD1 (Xq28), con aproximadamente 900 mutaciones diferentes descritas No existe correlación genotipo-fenotipo.No existe correlación genotipo-fenotipo. La proteína transmembrana peroxisomal codificada desempeña un papel central en el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) desde el citosol hasta el peroxisoma, donde deben someterse a la betaoxidación y su posterior catabolismo.
Aunque no se conoce bien la fisiopatología exacta, la alteración de la homeostasis de los AGCML en las células gliales puede contribuir a la desestabilización de la vaina de mielina y al deterioro de la función axonal.
[fuente: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=761]
Además, la acumulación excesiva de AGCML en el cerebro afectado por ALD inicia una cascada mediada por citocinas que acaba provocando desmielinización. Se ha demostrado que el exceso de AGCML estimula una sobreproducción de radicales libres que conduce a un elevado daño oxidativo de las proteínas.
[Correlation of very long chain fatty acid accumulation and inflammatory disease progression in childhood X-ADRENOLEUKODYSTROPHY implications for potential therapies A.S.Paintlia, A.G. Gilg, M.Khan, A.K.Singh, E.Barbosa and I.Singh]
La importancia de la terapia nutricional
«En general, la terapia de apoyo dietético es una ayuda importante para todos los tipos de adrenoleucodistrofia».
En primer lugar, se prescriben sustancias para ayudar a reducir los niveles plasmáticos de AGCML A continuación, un nutricionista elabora y prescribe una dieta baja en AGCML.
Este tipo de terapia combinada debería iniciarse lo antes posible, incluso en candidatos a un trasplante de médula», subraya el experto.
«Esto es crucial para reducir la acumulación de ácidos grasos de cadena larga de forma precoz, incluso antes de que empiecen a aparecer los síntomas de la enfermedad».
Adrenoleucodistrofia, la terapia de apoyo dietético es una ayuda clave
https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/adrenoleucodistrofia/16693-adrenoleucodistrofia-la-terapia-di-supporto-dietetico-e-un-ausilio-fondamentale
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