Qu’est-ce que l’adrénoleucodystrophie (ALD) ?
L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) est la maladie peroxysomale la plus courante. La maladie est causée par des mutations du gène ABCD1 (situé sur le chromosome X) qui code la protéine membranaire peroxysomale ALDP, impliquée dans le transport transmembranaire des acides gras à très longue chaîne (AGTLC ; C22).
L’absence de la protéine ALDP entraîne des niveaux élevés d’AGTLC dans le plasma et les tissus. Le spectre clinique chez les hommes atteints de l’X-ALD peut inclure une insuffisance corticosurrénalienne isolée, une myélopathie à évolution lente, et une démyélinisation cérébrale progressive. La plupart des femmes hétérozygotes développent des symptômes avant l’âge de 60 ans. Chez certains patients, l’évolution de la maladie reste imprévisible.
Épidémiologie
Avec une incidence à la naissance estimée à 1 pour 17 000 enfants (hommes et femmes), l’X-ALD est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Elle est présente dans toutes les régions du monde. Le dépistage néonatal est aujourd’hui techniquement réalisable et peut être effectué dans certains pays, ce qui signifie que la prévalence réelle pourrait être encore plus élevée.
Transmission génétique
La maladie est liée au chromosome X. Les mères porteuses atteintes transmettent la maladie génétique à 50 % de leurs fils et de leurs filles. . Les patients de sexe masculin transmettent en revanche la mutation à toutes leurs filles, mais jamais à leurs fils. En cas de diagnostic, il est recommandé de procéder à un dépistage et à une consultation familiale.
Transmission génétique ALD mère porteuse
Transmission génétique ALD père porteur
[source “Transmission génétique » ”: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php lng=EN&data_id=761]
Phénotypes – Patients masculins atteints de X-ALD
ADDISON ISOLÉ
L’insuffisance surrénale peut être le premier symptôme de l’X-ALD chez les jeunes garçons et les hommes adultes, des années, voire des dizaines d’années avant l’apparition des symptômes neurologiques. L’X-ALD provoque fréquemment la maladie d’Addison chez les garçons et les hommes adultes. Reconnaître que la maladie d’Addison peut être due à l’X-ALD a des implications importantes pour la prise en charge des patients ainsi que pour la consultation de médecine génétique. Il est donc important de dépister l’X-ALD chez tous les enfants ou adultes atteints de la maladie d’Addison.
ALD CÉRÉBRAL (C-ALD)
Ce phénotype est celui qui évolue le plus rapidement et s’aggrave fortement avec le temps. Elle se manifeste le plus souvent pendant l’enfance (ALD cérébrale infantile ; CCALD), à l’âge de 2 ans et demi au plus tôt. Le début de la maladie est insidieux, avec des déficits des capacités cognitives impliquant les fonctions visuelles et motrices ou l’attention et le raisonnement. Chez les garçons et les adolescents, elle se traduit tout d’abord par une baisse des résultats scolaires. Ces symptômes cliniques précoces sont souvent diagnostiqués à tort comme des troubles de l’attention et peuvent retarder le diagnostic de la maladie de Charcot.
Avec la progression de la maladie, des déficits neurologiques majeurs deviennent évidents – comportement renfermé ou hyperactif, apraxie, astéréognosie, déficience auditive (« surdité vocale” due à la détérioration de l’analyse acoustique des mots), baisse de l’acuité visuelle, hémiparésie ou tétraparésie spasmodique, ataxie cérébelleuse et crises d’épilepsie. À ce stade, la progression est extrêmement rapide et aggravante. Le déclin neurologique rapide entraîné par la maladie est dû à une démyélinisation inflammatoire grave qui touche principalement les hémisphères cérébraux.
Plus rarement, la démyélinisation du cerveau en tant que phénotype de l’X-ALD se produit à l’adolescence (AdolCALD) ou à l’âge adulte (ACALD). Les symptômes de ces patients ressemble fortement à celle de la CCALD, mais la progression initiale des symptômes est généralement plus lente. Chez les adultes, le déclin cognitif précoce est rarement détecté par l’entourage ou le milieu professionnel.
Avec l’évolution de la maladie, des troubles psychiatriques pouvant être assimilés à la schizophrénie ou à la psychose ne sont pas rares. Dans de tels cas, le diagnostic de l’X-ALD est souvent retardé, en particulier en l’absence d’antécédents d’X-ALD dans la famille et de symptômes cliniques de la maladie d’Addison.
Environ 10 % des enfants ou adolescents atteints d’ALD cérébrale peuvent ne pas développer le stade neuro-inflammatoire à progression rapide de la maladie. La même chose peut se produire chez les hommes atteints d’ACALD ou d’AMN, qui développent une démyélinisation cérébrale secondaire. Cette forme de démyélinisation cérébrale de l’X-ALD est souvent nommée « X-ALD cérébrale chronique ou arrêtée ».
Le processus de démyélinisation cérébrale s’arrête spontanément et le patient peut rester stable pendant une décennie ou plus. Après parfois une période de stabilité de 10 à 15 ans, une détérioration neurologique rapide peut apparaître soudainement, reflétant une progression complète vers le stade neuro-inflammatoire de la maladie.
ADRÉNOMYÉLONEUROPATHIE
Presque tous les patients atteints de l’X-ALD qui atteignent l’âge adulte développent l’AMN, généralement au cours de la troisième ou de la quatrième décennie. Les premiers symptômes se limitent à la moelle épinière et aux nerfs périphériques. Les patients développent progressivement une paraparésie spastique, une ataxie sensorielle
avec altération du sens des vibrations, un dysfonctionnement du sphincter (principalement urinaire), des douleurs dans les jambes et l’impuissance.
La charge clinique de l’atteinte des nerfs périphériques est généralement modérée et difficile à évaluer en raison des symptômes importants au niveau de la moelle épinière. Si la polyneuropathie est étudiée sur le plan électrophysiologique, une axonopathie est constatée chez la plupart des patients.
Dans de rares cas, les symptômes initiaux peuvent être ceux d’une neuropathie périphérique, démyélinisante ou axonale. . La base pathologique de l’AMN est une axonopathie distale non inflammatoire qui touche de longs tronçons de la moelle épinière et, dans une moindre mesure, les nerfs périphériques.
Dans la plupart des cas, ce phénotype est lentement progressif et entraîne un handicap moteur grave des membres inférieurs en l’espace de dix ou vingt ans, mais des déficits faibles ou même inexistants au niveau des bras et des mains.
Une étude rétrospective a révélé que sur une période de 10 ans, environ 20 % des patients atteints d’AMN ont développé également une démyélinisation cérébrale. Une étude rétrospective a révélé que sur une période de 10 ans, environ 20 % des patients atteints d’AMN ont développé également une démyélinisation cérébrale. Cependant, lorsque les lésions cérébrales démyélinisantes sont entrées dans la phase active de la neuroinflammation, le pronostic est assimilable à celui de la maladie de Charcot.
Les symptômes neurologiques des patients atteints d’AMN qui développent une ALD cérébrale sont identiques à ceux observés chez les adultes atteints de CALD, avec des symptômes supplémentaires de myélopathie préexistante.
Environ 70 % des patients atteints d’AMN souffrent d’une insuffisance corticosurrénalienne. Un pourcentage identique d’hommes atteints présente des signes subcliniques d’insuffisance testiculaire. . Les symptômes cliniques de l’insuffisance testiculaire sont rares. Les cheveux des patients atteints d’AMN sont souvent fins et clairsemés ; ces patients présentent souvent une calvitie précoce.
Phénotypes – Patientes atteintes de l’X-ALD
Les femmes développent des symptômes semblables à ceux de l’AMN,bien que, comme dans de nombreuses maladies liées au chromosome X, on suppose que les femmes porteuses restent asymptomatiques. L’examen physique d’un groupe important de femmes porteuses participant à des conférences familiales aux États-Unis a révélé que plus de 50 % d’entre elles présentaient une anomalie quelconque à l’examen neurologique.
Un nombre croissant de femmes hétérozygotes symptomatiques ont été identifiées comme le premier membre de leur famille à être affecté par l’X-ALD et l’incidence réelle de l’AMN chez les femmes hétérozygotes atteint probablement 65 % à l’âge de 60 ans.
Les symptômes neurologiques apparaissent principalement entre la quatrième et la cinquième décennie et sont très similaires à ceux observés chez les hommes adultes atteints d’AMN.
L’ataxie sensorielle, l’incontinence fécale et les douleurs dans les jambes sont toutefois souvent plus importantes chez les femmes atteintes d’AMN. Les lésions cérébrales et l’insuffisance corticosurrénalienne sont rares, respectivement de 2 % et 1 %.
Évolution de la maladie
Les phénotypes X-ALD ne sont pas standardisables. Les hommes en phase pré-symptomatiques risquent presque tous de développer des symptômes neurologiques (ALD cérébrale, AMN) ou endocrinologiques (maladie d’Addison).
Les hommes atteints de la maladie d’Addison isolée peuvent développer une AMN et les hommes atteints de C-ALD et d’AMN peuvent développer une démyélinisation cérébrale.
On estime que sur une période de 10 ans, environ 20 % des patients atteints d’AMN évoluent vers un phénotype cérébral..
Les femmes pré-symptomatiques atteintes de l’X-ALD risquent de développer une AMN. La progression de l’X-ALD chez un individu donné est imprévisible.
Rôle des AGTLC (acides gras à très longue chaîne)
L’X-ALD est causée par des variants de l’ABCD1 (Xq28), avec environ 900 mutations rapportées. Il n’y a aucune corrélation entre génotype et phénotype. La protéine de la membrane peroxysomale codée joue un rôle central dans le transport des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) du cytosol vers le peroxysome, où ils subissent une bêta-oxydation et leur catabolisme ultérieur.
Même si la physiopathologie exacte est mal connue, la perturbation de l’homéostasie des AGTLC dans les cellules gliales peut contribuer à la déstabilisation de la gaine de myéline et à l’altération de la fonction axonale.
[source: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=761]
En outre, l’accumulation excessive d’AGTLC dans le cerveau affecté par l’ALD déclenche une cascade médiée par les cytokines qui aboutit à une démyélinisation. Il a été démontré qu’un excès d’AGTLC stimule la surproduction de radicaux libres, ce qui entraîne des dommages oxydatifs importants au niveau des protéines.
[Correlation of very long chain fatty acid accumulation and inflammatory disease progression in childhood X-ADRENOLEUKODYSTROPHY implications for potential therapies A.S.Paintlia, A.G. Gilg, M.Khan, A.K.Singh, E.Barbosa and I.Singh]
L’importance de la thérapie nutritionnelle
« En général, la thérapie de soutien diététique est une aide importante pour tous les types d’adrénoleucodystrophie. »
Des substances sont tout d’abord prescrites en vue de réduire les taux plasmatiques d’AGTLC. Un régime pauvre en AGTLC, élaboré par un nutritionniste, est ensuite prescrit.
« Ce type de thérapie combinée devrait être commencé le plus tôt possible, y compris chez les candidats à une greffe de moelle », souligne l’expert.
« Elle est essentielle à réduire l’accumulation d’acides gras à longue chaîne avant même que les symptômes de la maladie ne commencent à se manifester.
Adrénoleucodystrophie, la thérapie de soutien alimentaire est une aide essentielle
https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/adrenoleucodistrofia/16693-adrenoleucodistrofia-la-terapia-di-supporto-dietetico-e-un-ausilio-fondamentale
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